京都府京都市下京区に生まれる。1908年（明治41年）に田中喜作（後に美術史家となる）と共にフランスに留学。パリに滞在しアカデミー・ジュリアンに通った。
1909年（明治42年）にピエール・オーギュスト・ルノワールの指導を受ける機会を得た。知人の有島生馬を通じて、
1910年（明治43年）にはルノワールについてや、パリの芸術について、雑誌『白樺』に寄稿している。
1913年（大正2年）に帰国し、東京神田で個展「梅原良三郎油絵展覧会」を白樺社の主催で開催。この際に白樺社同人の武者小路実篤、志賀直哉、柳宗悦との知遇を得た。
1914年（大正3年）二科会の設立に関わる。同年、洋画家・亀岡崇の妹艶子と結婚。15年長女紅良（嶋田紅良）、18年長男梅原成四が生まれた。
1920年（大正9年）に再び渡仏するが、前年に死去したルノワールの弔問のためでもあったという。
1922年（大正11年）に春陽会の設立に参加。その後、春陽会を去り、
1925年（大正14年）に土田麦僊の招きで国画創作協会に合流し、国画創作協会洋画部（第2部と称した）を設置した。
1928年（昭和3年）に国画創作協会が解散した際に、洋画部が独立し「国画会」となった。
1935年（昭和10年）に帝国美術院会員となる。37年これが拡充された帝国芸術院（現日本芸術院）会員となる。
1944年（昭和19年）には帝室技芸員、東京美術学校（現：東京芸術大学）教授となる。
1952年（昭和27年）に東京芸術大学教授を辞任し、渡欧しベネチア・ビエンナーレの国際審査員を務めた。同年文化勲章受章。1953年（昭和28年）に軽井沢にアトリエを設けた。
1957年（昭和32年）に日本芸術院会員を辞任。様々な役職を辞した後は渡欧を繰り返し、自由な立場から制作に励んだ。少年時代より良きライバルであった安井曽太郎とともに洋画界の頂点を極め、「日本洋画壇の双璧」と称された。ヨーロッパで学んだ油彩画に、桃山美術や琳派、南画といった日本の伝統的な美術を自由に取り入れ、絢爛たる色彩と豪放なタッチが織り成す装飾的な世界を展開した。
1986年(昭和61年)、死去。享年97。